Плаксат (лиофилизат для приг. раствора для инфузий 100 мг № 1 флакон) С.К. Синдан-Фарма С.Р.Л Румыния в аптеках города Екатеринбурга

Номер регистрационного удостоверения:	ЛСР-000001
Дата регистрации:	02.03.2007
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Актавис Групп ПТС ехф - Ислания
Дата изменения:	05.06.2018
Торговое наименование лекарственного препарата:	Плаксат
Международное непатентованное или химическое наименование:	Оксалиплатин

 

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий	100 мг	4 года	В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.
		100 мг - флаконы - пачки картонные - По рецепту
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий	50 мг	4 года	В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.
		50 мг - флаконы - пачки картонные - По рецепту

 

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (Все стадии, включая выпускающий контроль качества)	Актавис Италия С.п.А.	Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Milan), Italy	Италия
2	Производитель (Все стадии, включая выпускающий контроль качества)	С.К. Синдан-Фарма С.Р.Л.	11th Ion Mihalache blvd, sector 1, cod 011171, Bucharest, Romania	Румыния

 

Фармако-терапевтическая группа
противоопухолевое средство - алкилирующее соединение

 

Код АТХ	АТХ
L01XA03	Оксалиплатин

Плаксат (Plaxat)
Действующее вещество: Оксалиплатин

Лекарственная форма:  лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав:

1 флакон дозировкой 50 мг содержит:

действующее вещество: оксалиплатин 50,0 мг;

вспомогательное вещество: лактозы моногидрат 450,00 мг.

1 флакон дозировкой 100 мг содержит:

действующее вещество: оксалиплатин 100,0 мг;

вспомогательное вещество: лактозы моногидрат 900,00 мг.

Описание:

Белая или почти белая, спрессованная или пористая масса или кусочки.

Фармакотерапевтическая группа:

Противоопухолевое средство - алкилирующее соединение
АТХ:  

L.01.X.A   Соединения платины

L.01.X.A.03   Оксалиплатин

Фармакодинамика:

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ).

Оксалиплатин представлен единственным энантиомером - цис-[оксалато(транс-1-1,2-ДАЦГ)платина].Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксического действия in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолей, включая модель колоректального рака человека. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных устойчивых к цисплатину культурах клеток.

В комбинации с фторурацилом наблюдается синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo.

Механизм действия

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) путем образования меж- и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, что обуславливает цитотоксичность и противоопухолевый эффект.

Фармакокинетика:

Всасывание

Фармакокинетика отдельных активных производных не определена. Ниже приведены фармакокинетические показатели для ультрафильтрованной платины, представляющей собой смесь всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины после двухчасовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м поверхности тела каждые 3 недели в течение 1-5 циклов или в дозе 85 мг/м2 поверхности тела каждые 2 недели в течение 1-3 циклов.

Обобщенные результаты фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате после 

нескольких введений оксалиплатина в дозе 85 мг/м² поверхности тела каждые две недели или в дозе 130 мг/м² поверхности тела каждые три недели

Доза	Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax), мкг/мл	Площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC0-48), мкг*ч/мл	AUC, мкг*ч/мл	α-период полувыведения (t1/2α), ч	β-период полувыведения (t1/2β), ч	γ-период полувыведения (t1/2γ), ч	Объем распределения (Vss), л	Клиренс (CL), л/ч
85 мг/м2
Средние показатели	0,814	4,190	4,68	0,43	16,80	391	440	17,40
Стандартное отклонение	0,1936	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 мг/м2
Средние показатели	1,210	8,200	11,90	0,28	16,30	273	582	10,10
Стандартное отклонение	0,100	2,400	4,60	0,06	2,90	19	261	3,07

Средние значения AUC, Vss, CL были определены на 1-ом цикле.

Определение показателей конечной концентрации Сmах, AUC, AUC0-48, Vss и CL выполнено некомпартментным анализом.

Определение показателей t1/2α, t1/2β, t1/2γ выполнено компартментным анализом (комбинация циклов 1-3).

Распределение

В конце 2-часового введения оксалиплатина 15% платины находятся в системном кровотоке, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся через почки. Вследствие необратимого связывания с эритроцитами и альбумином плазмы крови периоды полувыведения платины в этих соединениях близки ко времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови.

При введении оксалиплатина каждые 2 недели в дозе 85 мг/м2 поверхности тела и каждые 3 недели в дозе 130 мг/м2 поверхности тела кумуляции платины в ультрафильтрате плазмы крови (УФП) не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии.

Индивидуальная и межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических показателей обычно небольшая.

Метаболизм

Биотрансформация in vitro считается результатом бесферментной деградации. Не выявлено признаков цитохром Р450-опосредованного метаболизма ДАЦГ кольца. В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформируется, и после окончания 2-часовой инфузии препарата неизменный оксалиплатин не определяется в УФП. В системном кровообращении были индентифицированы несколько цитотоксических продуктов биотрансформации оксалиплатина, в частности монохлор-, дихлор- и диакво-ДАЦГ соединения платины.

Выведение

Производные платины выводятся в основном через почки, преимущественно в течение первых 48 часов после введения препарата. К 5-му дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и < 3% - в кале.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Влияние нарушения функции почек на распределение оксалиплатина было изучено у пациентов с различными степенями почечной недостаточности.

Оксалиплатин вводили в дозе 85 мг/м2 в контрольной группе пациентам с нормальной функцией почек (CLcr (клиренс креатинина) > 80 мл/мин, n=12) и пациентам с легкой (CLcr = от 50 до 80 мл/мин, n=13) и средней (CLcr = от 30 до 49 мл/мин, n=l 1) степенями нарушения функции почек, а также в дозе 65 мг/м2 у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (CLcr < 30 мл/мин, n=5). Медиана количества циклов терапии составила 9, 4, 6 и 3, соответственно, и данные по фармакокинетике на фоне 1 цикла терапии были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов, соответственно.

Было отмечено увеличение AUC платины, AUC/доза в УФП и снижение общего и почечного CL и Vss с увеличением степени выраженности нарушения функции почек, в особенности в небольшой группе пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек: точечная оценка (90% ДИ (доверительный интервал)) оцененных средних отношений в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC/доза составила: 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степеней нарушения функции почек, соответственно.

Выведение оксалиплатина значимо коррелировало с клиренсом креатинина. Общий клиренс платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), a Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенями почечной недостаточности, соответственно.

Общий клиренс платины в УФП был, таким образом, снижен на 26% в случае легкой, на 57% в случае умеренной и на 79% в случае тяжелой степени нарушения функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией, соответственно.

Почечный клиренс платины в УФП был снижен у пациентов с почечной недостаточностью на 30% в случае легкой, на 65% в случае средней и на 84% в случае тяжелой степени нарушения функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией.

Наблюдалось увеличение t1/2β, платины в УФП при нарастании степени нарушения функции почек, в основном в группе тяжелой степени почечной недостаточности. Несмотря на небольшое количество пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, эти данные представляют интерес, их необходимо учитывать при назначении оксалиплатина данной группе пациентов.

Показания:

- Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия С по классификации Дюка) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом;

- метастатический колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);

- метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом);

- рак яичников (в качестве терапии 2-й линии).
Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим компонентам препарата, а также другим производным платины;

- миелосупрессия (число нейтрофилов < 2000/мкл и/или тромбоцитов < 100000/мкл) до начала первого курса лечения;

- периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;

- беременность и период грудного вскармливания;

- детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин); у пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT или у пациентов с располагающими факторами к удлинению интервала QT; при одновременном применении с препаратами, которые могут вызывать развитие рабдомиолиза.

Беременность и лактация:

Беременность

На настоящий момент нет доступной информации о безопасности применения оксалиплатина у беременных женщин. В исследованиях на животных наблюдали репродуктивную токсичность. Применение препарата Плаксат противопоказано у женщин во время беременности.

Необходимо применять надежные меры контрацепции во время лечения и после его прекращения в течение 4 месяцев для женщин и в течение 6 месяцев для мужчин.

Период грудного вскармливания

Выделение в грудное молоко женщин не было изучено. Во время лечения препаратом Плаксат кормление грудью противопоказано.

Фертильность

Препарат Плаксат обладает свойством угнетать фертильность.

Способ применения и дозы:

Препарат Плаксат применяется только у взрослых.

Режим дозирования

Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия С по классификации Дюка) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом: внутривенно по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом в течение 12 циклов (6 месяцев).

Лечение метастатического колоректального рака (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом): внутривенно по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).

Лечение метастатического колоректального рака (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом): внутривенно по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).

Режимы дозирования фторурацила, кальция фолината и бевацизумаба при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по применению этих препаратов.

При применении данной комбинации инфузия оксалиплатина всегда должна проводиться после введения бевацизумаба, но предшествовать введению фторурацила.

Лечение рака яичников (в качестве терапии 2-й линии): внутривенно по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Режимы дозирования другим препаратов при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по применению этих препаратов.

Способ применения

Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать введению фторурацила. Внутривенная инфузия препарата Плаксат проводится через инфузионную систему в периферические вены или через центральный венозный катетер одновременно с внутривенной инфузией кальция фолината в 5% растворе декстрозы в течение 2-6 ч с помощью Y-образной системы для внутривенного введения, подсоединенной непосредственно перед местом введения. Эти два препарата нельзя смешивать в одной инфузионной емкости. Кальция фолинат не должен содержать в своем составе трометамол в качестве вспомогательного вещества и должен разводиться только 5% раствором декстрозы и никогда не должен разводиться щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами.

Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной емкости с другими препаратами.

В случае экстравазации (попадания инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) введение его должно быть немедленно прекращено и начато обычное местное симптоматическое лечение.

При применении оксалиплатина не требуется гипергидратации.

Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥ 75000/мкл.

Рекомендации по коррекции режима введения оксалиплатина

Вводимая доза должна корректироваться в зависимости от переносимости.

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов < 1500/мкл и/или тромбоцитов < 75000/мкл) после цикла химиотерапии или до начала лечения (до первого цикла лечения) следующий цикл или первый цикл откладывают до восстановления количества форменных элементов крови до приемлемых значений (до количества нейтрофилов ≥ 1500/мкл и/или тромбоцитов > 75000/мкл). До начала лечения и перед каждым следующим циклом должен проводиться общий анализ крови с определением количества лейкоцитов, лейкоцитарной формулы и тромбоцитов.

При развитии тяжелой/угрожающей жизни диареи, тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов < 1000/мкл), фебрильной нейтропении (лихорадка неизвестного генеза без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции; определяется как сочетание нейтропении [абсолютное число лейкоцитов < 1000/мкл] с однократным повышением температуры тела > 38,3 °С или устойчивым повышением температуры тела > 38 °С в течение более чем 1 часа), тяжелой тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50000/мкл) введение оксалиплатина должно быть прекращено до улучшения или восстановления этих показателей и доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена на 25% в дополнение к каждому требуемому в этом случае снижению дозы фторурацила.

При возникновении неврологических симптомов (парестезии, дизестезии - проявлений периферической сенсорной нейропатии) рекомендуются следующие изменения режима дозирования, исходя из их продолжительности выраженности:

- при неврологических симптомах, наблюдающихся у пациента в течение более чем 7 дней или при сохранении до следующего цикла лечения парестезии без функциональных нарушений, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25%;

- при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, введение оксалиплатина должно быть прекращено;

- при уменьшении выраженности неврологических симптомов после отмены оксалиплатина можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой и средней степенью тяжести рекомендуемая доза препарата Плаксат составляет 85 мг/м2. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек требуется снижение начальной дозы оксалиплатина до 65 мг/м2.

Пациенты с нарушением функции печени

Изменения дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста

Профиль безопасности оксалиплатина при комбинации с фторурацилом у пациентов старше 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет. Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Инструкция по приготовлению раствора

При приготовлении и при введении препарата Плаксат нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий. Для разведения препарата следует использовать только рекомендованные растворители. Не разводить 0,9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами.

Восстановленный раствор

Для восстановления раствора используют исключительно воду для инъекций или 5% раствор 

декстрозы согласно нижеприведенной таблице.

Дозировка оксалиплатина	50 мг	100 мг
Количество растворителя	10 мл	20 мл
Концентрация полученного раствора	5 мг/мл	5 мг/мл

Восстановленный раствор должен быть сразу разведен 5% раствором декстрозы.

Готовый раствор для инфузий

Необходимое количество восстановленного раствора разводят в 250-500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации оксалиплатина не менее 0,2 мг/мл.

Препарат Плаксат в виде раствора для инфузий рекомендуется ввести сразу после приготовления.

Если раствор не был введен сразу же после приготовления, его можно хранить в течение 24 часов при температуре от +2 °С до +8 °С.

Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Вводить пациенту можно только прозрачный раствор.

Нельзя вводить восстановленный раствор без последующего разведения.
Побочные эффекты:

Частота развития побочных эффектов, перечисленных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто

- Повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела.

Часто

- Гиперкреатининемия, снижение массы тела.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

- Инфекции.

Часто

- Инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы).

Нечасто

- Сепсис (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

- Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения.

    Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении оксалиплатином (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации с фторурацил +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией оксалиплатином в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели, например, частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%).
    Тяжелая анемия (гемоглобин < 8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (< 5% пациентов), когда оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).
    Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 1000/мкл) возникала с большей частотой при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией оксалиплатином (40% по сравнению с < 3% пациентов).

Часто

- Фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень).

Редко

- Иммуно-аллергические тромбоцитопения и гемолитическая анемия.

- Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, включая летальные исходы (см. раздел Особые указания).

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

- Тошнота, диарея, рвота, запор.

С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации оксалиплатина и фторурацила.

- Стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек).

- Боли в животе.

Часто

- Диспепсия.

- Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

- Желудочно-кишечное кровотечение.

- Кровотечение из прямой кишки.

Редко

- Колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile.

- Панкреатит.

Нарушения со стороны печени желчевыводящих путей

Очень редко

- Синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный как веноокклюзионная болезнь печени или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

- Острые нейросенсорные проявления.

Эти симптомы обычно возникают в конце 2-часовой инфузии оксалиплатина или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии. Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), или же ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания).

Другие, иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения.

Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушения равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.

- Дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия.

    Лимитирующей токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85%-95% пациентов).
    Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел Способ применения и дозы, рекомендации о коррекции режима дозирования оксалиплатина). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м2 (например, 10 циклов) составляет ≤ 15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.

- Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).

- Головная боль.

Часто

- Головокружение.

- Менингизм.

Редко

- Дизартрия.

- Исчезновение глубоких сухожильных рефлексов.

- Симптом Лермитта.

- Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел Особые указания).

Нарушения психики

Часто

- Депрессия.

- Бессонница.

Нечасто

- Нервозность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

- Боль в спине.

В случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии.

Часто

- Артралгия.

- Боль в костях.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

- Одышка.

- Кашель.

Часто

- Икота.

- Легочная эмболия.

Редко

- Острое интерстициальное поражение легких, иногда с летальным исходом; легочный фиброз (см. раздел Особые указания).

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто

- Носовое кровотечение.

Часто

- "Приливы".

- Тромбоз глубоких вен.

- Тромбоэмболия.

- Повышение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

- Гематурия.

- Дизурия.

Очень редко

- Острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

- Поражение кожи.

Часто

- Алопеция (менее чем у 5% пациентов при монотерапии).

- Эритематозная сыпь.

- Ладонно-подошвенная эритродизестезия.

- Повышенная потливость.

- Изменения со стороны ногтей.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко

- Преходящее снижение остроты зрения; сужение полей зрения, неврит зрительного нерва.

- Преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто

- Ототоксичность.

Редко

- Глухота.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто

- Аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит, ринит.

Часто

- Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

- Повышенная утомляемость.

- Лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекции (с фебрильной нейтропенией или без нее), или, возможно, вследствие иммунологических механизмов.

- Астения.

- Реакции в месте введения.

Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гипертермию, отек и тромбоз.

Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно, когда оксалиплатин вводится через периферическую вену.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

- Анорексия, гипергликемия, гипернатриемия.

Постмаркетинговый опыт

Инфекционные и паразитарные заболевания

Частота неизвестна

- Септический шок (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна

- Гемолитико-уремический синдром.

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна

- Судороги.

Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна

- Удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт", возможно с летальным исходом.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна

- Ларингоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота неизвестна

- Ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел Особые указания).

- Язва двенадцатиперстной кишки и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел Особые указания).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частота неизвестна

- Рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел Особые указания).

Комбинированная терапия оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом

Безопасность применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с метастатическим колоректальным раком (исследование TREE). В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию. Для более подробной информации касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию по применению этого препарата.
Передозировка:

Симптомы

При передозировке усиливаются дозозависимые побочные эффекты. Аллергические реакции, описанные в разделе Побочное действие, не зависят от дозы препарата Плаксат.

Лечение

Антидот к оксалиплатину неизвестен. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и строгий контроль гематологических показателей. Лечение симптоматическое.
Взаимодействие:

У пациентов, получавших однократно дозу 85 мг/м2 оксалиплатина непосредственно до применения фторурацила, не было обнаружено изменений экспозиции фторурацила.

In vitro не наблюдалось значимого вытеснения оксалиплатина из связи с белками плазмы крови при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия.

Фармацевтическая несовместимость

- Не следует смешивать раствор препарата с другими лекарственными средствами в одной емкости, капельнице или инфузионной системе.

- Не смешивать раствор препарата с щелочными препаратами или растворами, в частности фторурацилом, препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в качестве вспомогательного вещества, и другими активными веществами в виде солей трометамола. Щелочные препараты и растворы отрицательно влияют на стабильность оксалиплатина.

- Не разводить оксалиплатин 0,9 % раствором натрия хлорида или другими растворами, содержащими хлорид-ион (в том числе хлориды кальция, калия и натрия).

- Не использовать оборудование для инъекций, содержащее алюминий.
Особые указания:

Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях, введение препарата Плаксат следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

Препарат Плаксат нельзя вводить внутрибрюшинно, так как при таком введении может развиться кровотечение в брюшную полость.

При применении оксалиплатина сообщалось о случаях развития ишемии кишечника, включая летальные исходы, сепсиса, нейтропенического сепсиса, септического шока, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, язвы двенадцатиперстной кишки и ее потенциальных осложнений (язвенное кровотечение, перфорация язвы). В данном случае следует прекратить применение препарата Плаксат и провести соответствующие лечебные мероприятия.

Гемолитико-уремический синдром

Гемолитико-уремический синдром является жизнеугрожающим побочным действием. Применение препарата Плаксат должно быть прекращено при появлении первых симптомов микроангиопатической гемолитической анемии (быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение концентрации билирубина, креатинина, азота, мочевины, активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови). Развивающаяся при этом почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и может потребовать применение диализа.

Удлинение интервала QT

При применении оксалиплатина возможно развитие удлинения интервала QT, которое может привести к возникновению тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт", возможно с летальным исходом. У пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT или пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT, при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия) препарат Плаксат следует применять с осторожностью. При развитии удлинения интервала QT лечение препаратом Плаксат следует прекратить.

Рабдомиолиз

При применении оксалиплатина отмечалось развитие рабдомиолиза, включая летальные исходы. В случае появления боли в мышцах и отечности в сочетании со слабостью, лихорадкой или потемнением мочи лечение препаратом должно быть прекращено. Если диагноз рабдомиолиз подтвердился, то должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия. При этом, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении с препаратом Плаксат лекарственных препаратов, которые могут вызывать развитие рабдомиолиза.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек необходимо проводить тщательный контроль на предмет возникновения нежелательных реакций и корректировать дозу в соответствии с токсичностью и степенью нарушения (см. раздел Способ применения и дозы).

Реакции повышенной чувствительности

В случае развития реакции анафилактического типа на оксалиплатин, инфузию следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию. Повторное введение оксалиплатина для таких пациентов противопоказано. Сообщения о перекрестных реакциях, иногда смертельных, поступали при применении всех соединений платины.

При экстравазации оксалиплатина введение должно быть немедленно прекращено и назначено стандартное местное симптоматическое лечение.

Неврологическая токсичность

Неврологическая токсичность оксалиплатина должна тщательно отслеживаться, особенно если он вводится с другими препаратами, обладающими специфической неврологической токсичностью.

Неврологическое обследование следует проводить перед каждым введением и через определенные промежутки времени в дальнейшем.

Ларингофарингеальная дизестезия

Если у пациента возникла острая ларингофарингеальная дизестезия во время 2-часовой инфузии или в течение нескольких часов после нее, продолжительность следующей инфузии оксалиплатина должна составлять 6 часов.

Неврологические симптомы (парестезия, дизестезия)

В случае проявления неврологических симптомов (парестезия, дизестезия) в зависимости от длительности и тяжести этих симптомов рекомендуется следующая коррекция дозы:

- Если симптомы длятся более 7 дней и причиняют беспокойство, следующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м2 (при лечении метастатического рака) или до 75 мг/м2 (при применении в виде адъювантной терапии).

- Если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м2 (при лечении метастатического рака) или до 75 мг/м2 (при применении в виде адъювантной терапии).

- Если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, оксалиплатин следует отменить.

- Если данные симптомы нормализуются после прекращения лечения оксапиплатином, может быть рассмотрено возобновление лечения.

Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития стойких симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания лечения.

Умеренные локализованные парестезии или парестезии, затрудняющие функциональную активность, могут сохраняться до 3 лет после прекращения адъювантного лечения.

Синдром задней обратимой лейкоэнцефапопатии (СЗОЛ)

Были описаны случаи возникновения синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ, также известный как синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ)) у пациентов, получающих оксалиплатин при проведении комбинированной химиотерапии. СЗОЛ представляет собой редкое, обратимое, быстро развивающееся неврологическое состояние, которое может включать судороги, повышение артериального давления, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические нарушения. Диагноз СЗОЛ основан на визуализационных исследованиях головного мозга, предпочтительно МРТ (магнитно-резонансная томография).

Тошнота, рвота, диарея, обезвоживание, гематологические изменения

Желудочно-кишечная непроходимость, проявляющаяся в виде тошноты и рвоты, требует профилактического и/или противорвотной терапии с целью лечения нежелательных явлений.

Дегидратация, кишечная непроходимость, в том числе паралитическая, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом.

При возникновении гематологической токсичности (число нейтрофилов < 1,5 х 109/л или тромбоцитов < 50 х 109/л) проведение следующего курса терапии должно быть отложено до тех пор, пока гематологические показатели не вернутся к приемлемым значениям. Перед началом лечения, а также перед проведением каждого последующего курса необходимо проведение общего анализа крови с определением лейкоцитарной формулы.

Пациенты должны быть подробно проинформированы о риске возникновения диареи и/или рвоты, мукозита и/или стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и фторурацила, таким образом, они могут незамедлительно связаться с лечащим врачом для начала соответствующего лечения.

При появлении мукозита и/или стоматита с нейтропенией или без нее, следующий курс лечения необходимо отложить до восстановления мукозита и/или стоматита до 1 стадии или менее и/или до достижения числа нейтрофилов > 1,5 х 109/л.

При комбинации оксалиплатина с фторурацилом (и кальция фолинатом или без него) необходимо использовать обычные схемы коррекции дозы для токсичности, ассоциированной с применением фторурацила.

При диареи 4 степени, нейтропении 3-4 степени (число нейтрофилов < 1,0 х109/л), тромбоцитопении 3-4 степени (число нейтрофилов < 50 х 109/л) доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м2 (схема лечения метастатической формы) или до 75 мг/м2 (адъювантная терапия), в дополнение к любым необходимым снижениям дозы фторурацила.

Нарушения со стороны дыхательной системы

При появлении респираторных симптомов неизвестной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, хрипы или видимые на рентгенограмме легочные инфильтраты, следует приостановить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита.

Гепатит

В случае измененных результатов печеночных функциональных проб или портальной гипертензии, не связанной очевидно с печеночными метастазами, следует учитывать вероятность очень редких случаев сосудистых расстройств печени, вызванных оксалиплатином.

Влияние на фертильность

В доклинических исследованиях оксалиплатина наблюдались генотоксические эффекты. Поэтому пациентам мужского пола, получавшим оксалиплатин, рекомендуется применять надежные методы контрацепции во время и не менее 6 месяцев после лечения, а также рекомендовано получить консультацию по консервации спермы до начала лечения, так как оксалиплатин может обладать угнетающим, иногда необратимым влиянием на гонады. Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалась. Однако применение оксалиплатина увеличивает риск возникновения головокружения, тошноты и рвоты, а также других неврологических симптомов, влияющих на походку и равновесие, что влияет на способность управлять автомобилем или движущимися механизмами. Зрительные нарушения, в частности, кратковременная потеря зрения (обратимая после прекращения лечения), могут повлиять на способность пациента управлять автомобилем и использовать механизмы. Поэтому пациенты должны быть предупреждены о потенциальном влиянии этих осложнений на способность управлять автомобилем или движущимися механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг и100 мг.
Упаковка:

По 50 мг и 100 мг в стеклянный флакон, герметично укупоренный бромбутиловой резиновой пробкой с силикатным наполнителем и обкатанный алюминиевым колпачком с полипропиленовым диском. Флаконы могут быть покрыты прозрачным защитным слоем из термоусадочной пленки.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:

4 года.

Условия отпуска из аптек

:По рецепту